Cáncer hereditario

GENES

BRCA1 y BCRA2:

Localizados en los cromosomas 17q21.31 y 13q13.1 respectivamente, codifican para proteínas involucradas en la supresión tumoral. Particularmente, BRCA1 se encuentra involucrado tanto en la reparación del ADN, como en la regulación de puntos de control del ciclo celular, en respuesta al daño en el ADN. Por otro lado, BRCA2 participa en la reparación de rupturas de ADN doble cadena. Mutaciones germinales en BRCA1/2 se heredan siguiendo un patrón autosómico dominante. Se estima que entre el 5 y 10% de los cánceres de mama / ovario son hereditarios, asociados en su mayoría a mutaciones en los genes BRCA1/2. Dichos casos, se definen bajo el Síndrome de Cáncer hereditario de Mama y Ovario (SCHMO). De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, los genes BRCA1/2 han sido clasificados como de alto riesgo y penetrancia alta al cáncer de mama/ovario hereditario. No obstante, al día de hoy aún no está claro si dicha penetrancia se asocia únicamente a una mutación específica identificada en una misma familia, o si factores del tipo genético o ambiental pueden estar incidiendo en la expresión de la enfermedad.  Un estudio internacional reciente, reveló que el 46% de las mujeres portadoras de una mutación patogénica en BRCA1 y el 52% de las mujeres portadoras de una mutación patogénica en BRCA2, desarrollaron cáncer de mama. Asimismo, se ha reportado en diversas oportunidades, que los tumores de mama asociados a BRCA1 son en su mayoría del tipo basal, triple-negativos (ER-;PR-; HER2-) y, por ende, no responden a terapias hormonales o dirigidas a HER2. En la mayoría de los casos, variantes patogénicas en dicho gen se asocian a un diagnóstico más temprano de la enfermedad. Con respecto a BRCA2, se sugiere que también tendría un rol en este tipo de tumores, con una incidencia que va del 1 al 17%. Sin embargo, generalmente dicho gen  se encuentra asociado a tumores de mama del tipo luminales (generalmente ER+).

Por otro lado, un estudio publicado recientemente, reportó que el 11% de las pacientes con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, eran portadoras de una mutación en BRCA1/2. En cánceres invasivos, se identificaron mutaciones germinales en BRCA1/2 en el 13 a 20% de las pacientes. Por otra parte, en estudios familiares, se detectaron mutaciones en BRCA1/2 en el 42% de las familias que presentaban al menos dos casos de cáncer de ovario. Recientemente, se ha identificado una región cluster dentro del exón 11 o adyacente al mismo (denominada OCCR, en inglés Ovarian Cancer Cluster Region) tanto en BRCA1 como en BRCA2. Variantes patogénicas de estos genes en dicha región, han sido asociadas a una mayor tasa de la enfermedad con respecto a familias que presentan una variante patogénica en cualquier otra región.

Otros tipos de cáncer, tales como cáncer de próstata, melanoma y cáncer de páncreas también presentan un riesgo elevado en presencia de variantes patogénicas en BRCA1/2, si bien la penetrancia es menor que para cáncer de mama / ovario. Particularmente, mutaciones en BRCA2 han sido asociadas a un aumento de 2 a 6 veces en el riesgo de padecer cáncer de próstata; mientras que este riesgo no se observó en presencia de mutaciones en BRCA1.

PTEN

Localizado en el cromosoma 10q23.3. Codifica para una fosfatasa capaz de regular negativamente los niveles intracelulares de fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato. Asimismo, es considerado un supresor tumoral, actuando como principal antagonista de la vía de señalización AKT/PKB.  Alteraciones en la estructura y función de PTEN, impiden el arresto del ciclo celular y apoptosis. Mutaciones germinales en este gen son la principal causa del síndrome de Cowden (CS) o síndrome de hamartomas múltiples: una patología de herencia autosómica dominante y penetrancia incompleta, que presenta un alto riesgo de transformación maligna. La incidencia de dicho síndrome es de 1 en 200.000, si bien está subestimada debido a las dificultades asociadas a un diagnóstico incorrecto de la enfermedad. Aproximadamente el 80% de los individuos afectados, posee una mutación detectable en PTEN; mientras que del 20% de los pacientes con una mutación no identificable, la mitad podría tener una mutación a nivel del promotor del gen. Un estudio realizado en 180 pacientes portadores de una mutación en PTEN, demostró que el riesgo de desarrollar cualquier tipo de tumor en mujeres es de 86%, mientras que el de los hombres es de 56%. El cáncer de mama es el tipo de tumor más comúnmente asociado al síndrome de CS. Si bien dicha patología es responsable de menos del 1% de los tumores de mama, las mujeres portadores del síndrome poseen un riesgo a desarrollar cáncer de mama que alcanza el 50%, pronosticándose éste a una edad mucho más temprana que los tumores esporádicos. Asimismo, se ha reportado a través de un análisis de asociación que las familias con síndrome de CS y una mutación germinal patogénica en PTEN, presentan una mayor predisposición a desarrollar cáncer de mama. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, el gen PTEN ha sido clasificado como de alto riesgo y penetrancia alta al cáncer de mama hereditario. Por otro lado, se ha detectado un riesgo incrementado a desarrollar cáncer de tiroides y de endometrio en individuos con síndrome de CS.

TP53

Es un gen supresor de tumor localizado en el cromosoma 17p13.1, el cual juega un rol preponderante en la regulación del crecimiento celular. Codifica para una proteína que responde a diversas situaciones de estrés celular para regular la expresión de genes blanco, induciendo así el arresto del ciclo celular, apoptosis, senescencia, reparación de ADN y cambios en el metabolismo. Por esta razón, es denominado el “guardián del genoma”. Mutaciones germinales en TP53 son la principal causa del síndrome de Li-Fraumeni (LFS): una patología hereditaria de carácter autosómico dominante, que se caracteriza por una alta predisposición a desarrollar un amplio espectro de tumores, siendo los de mayor incidencia los tumores de mama premenopáusicos, sarcomas, tumores cerebrales y carcinomas adrenocorticales. Apróximadamente el 70% de los pacientes con LFS, presentan una mutación germinal en TP53, lo cual les confiere un riesgo de vida que excede el 90%.  Si bien las mutaciones puntuales son las más frecuentes, pueden ocurrir deleciones, ya sea en la región codificante o promotora. El cáncer de mama es la patología más frecuente entre mujeres portadoras de una mutación en TP53, y representan hasta 1/3 de todos los tipos de tumor en familias con LFS. Si bien LFS es responsable de sólo el 1% de los casos de cáncer de mama, las mujeres que padecen dicho síndrome presentan una predisposición a desarrollar cáncer de mama a edad temprana (20 – 30 años), 60 veces mayor que la población normal. Asimismo, una serie estudios retrospectivos demostraron recientemente que, la mayoría de los tumores de mama asociados a LFS, eran HER2/neu positivos, lo cual sugiere que la amplificación de HER2 estaría asociada a mutaciones en TP53. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, el gen TP53 ha sido clasificado como de alto riesgo y penetrancia alta al cáncer de mama hereditario. Por esta razón, dichas guías recomiendan estudiar TP53 en todas las mujeres con cáncer de mama menores a 35 años, independientemente de su historia familiar, ya sea junto a los genes BRCA1/2 o luego de un resultado negativo para dichos genes.

PALB2

Localizado en el cromosoma 16p12.2. Codifica para una proteína que se une y co-localiza con BRCA2, permitiendo la localización estable y acumulación de dicha proteína en el núcleo, y contribuyendo al mecanismo de reparación de ADN, recombinación homóloga y supresión tumoral. Estudios reportados demuestran que, entre el 1 y el 3% de las mujeres que padecen cáncer de mama, presentan una mutación patogénica en PALB2, confiriéndoles un riesgo dos veces mayor.  Un estudio reciente, que incluyó 154 familias con mutaciones en PALB2, reportó un riesgo a padecer cáncer de mama del 35%. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, dicho gen ha sido clasificado como un gen de alto riesgo y penetrancia moderada al cáncer de mama.  Si bien una serie de estudios sugieren que habría una asociación entre PALB2 y un alto riesgo a desarrollar cáncer de ovario, dicha evidencia es insuficiente.

ATM

Localizado en el cromosoma 11q22.3. Es un gen multifuncional que cumple un rol crucial en el mecanismo de reparación de ADN doble cadena y en la progresión del ciclo celular. La interacción de las proteínas nibrina, Mre11 y RAD50 con ATM, permite localizar el daño en el ADN e inducir así la reparación instantánea de rupturas de ADN doble cadena, antes de la siguiente replicación celular. Mutaciones en homocigosis en el gen ATM, son responsables de la enfermedad denominada ataxia telangiectasia (AT), de herencia autosómica recesiva. Por otro lado, portadores heterocigotas de mutaciones en ATM, presentan un riesgo 2.8 veces mayor a desarrollar cáncer de mama, comparado con la población normal, incrementándose éste en mujeres menores a 50 años. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, el gen ATM ha sido clasificado como de alto riesgo y penetrancia moderada al cáncer de mama hereditario. Existe cierta evidencia que demuestra que las variantes de ATM asociadas a cáncer de mama tienden a ser cambios sin sentido (missense). Un análisis de 27 familias, en las que se identificaron variantes patogénicas para ATM, demostraron una asociación entre la variante c.7271T>G y un alto riesgo a desarrollar cáncer de mama.

BRIP1

Localizado en el cromosoma 17q22.2. Codifica para una proteína perteneciente a la familia de helicasas RecQ DEAH, la cual interactúa con las repeticiones BRCT de BRCA1, formando un complejo que cumple una función importante en el proceso de reparación de rupturas de ADN doble cadena. BRIP1 ha sido asociado a la anemia de Fanconi, de herencia autosómica recesiva. Asimismo, mutaciones heterocigotas en dicho gen han sido asociadas a una alta susceptibilidad a desarrollar cáncer de ovario. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, BRIP1 ha sido clasificado como un gen de alto riesgo y penetrancia moderada al cáncer de ovario.  Recientemente, esto ha sido demostrado en un ensayo clínico, en el cual se reportó un riesgo relativo (RR) significativamente alto tanto para cáncer de ovario epitelial invasivo como para los del tipo serosos de alto grado. Por otro lado, no se han hallado variantes de truncamiento asociadas a un alto riesgo para desarrollar cáncer de mama.

CDH1

Localizado en el cromosoma 16q22.1. Codifica para la caderina epitelial, implicada en mecanismos que regulan la adhesión, la movilidad y la proliferación de células epiteliales. Asimismo, posee un importante rol supresor de la invasión celular. Por lo tanto, la pérdida de función del gen CDH1 contribuye a la progresión tumoral, a través de un aumento en el grado de proliferación, invasión y/o metástasis. Mutaciones germinales en el gen CDH1, se asocian principalmente a un alto riesgo a padecer cáncer gástrico difuso hereditario y cáncer de mama, particularmente carcinoma lobular invasivo. En este último caso, se ha reportado un riesgo acumulado de entre 39 y 52%, siendo las mutaciones sin sentido (missense) las alteraciones más frecuentes (60% de los casos descriptos). De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, CDH1 ha sido clasificado como un gen de alto riesgo y penetrancia moderada al cáncer de mama.

CHEK2

Localizado en el cromosoma 22q12.1, codifica para una proteína nuclear, miembro de la subfamilia CDS1 de serina/treonina quinasas. Se activa en respuesta a rupturas de ADN doble cadena, y es uno de los reguladores de puntos de control (chekpoints) del ciclo celular, actuando como un putativo supresor de tumor. Asimismo, CHEK2 fosforila a BRCA1, facilitando su rol en la reparación del ADN. Mutaciones en este gen, se asocian al Síndrome de Li Fraumeni (generalmente ligado a mutaciones heredadas en el gen TP53). Por otro lado, ciertas mutaciones reportadas en CHEK2, se vincular al cáncer de mama, principalmente del tipo ER (+). Portadores de mutaciones en dicho gen, presentan un riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama bilateral o recurrente, presentando peores pronósticos. Se ha reportado que el 5% de los pacientes con cáncer de mama BRCA negativos, presentan mutaciones en CHEK2. Asimismo, se ha reportado que las variantes 1100delC e I157T se asocian con un alto riesgo a desarrollar cáncer de mama. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, CHEK2 ha sido clasificado como un gen de alto riesgo y penetrancia moderada al cáncer de mama.

Genes MMR

MLH1 (3p22.2), MSH2 (2p21-p16.3), MSH6 (2p16.3) y PMS2 (7p22.1) codifican para proteínas que forman parte de la maquinaria principal de reparación de ADN, la cual reconoce y repara errores durante la replicación de ADN. Mutaciones germinales en estos genes son la principal causa del Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipósico o Síndrome de Lynch, una patología autosómica dominante que se caracteriza por un riesgo elevado a desarrollar principalmente cáncer de colon a una edad más temprana que la población en general. Se ha reportado que, aproximadamente el 90% de las variantes germinales patogénicas en familias con Síndrome de Lynch, pertenecen a los genes MLH1 y MSH2. Respecto al gen MSH6, éstas constituyen entre el 7-10%, mientras que para el gen PMS2 son menores al 5%. Mujeres que padecen Síndrome de Lynch presentan alto riesgo a desarrollar cáncer endometrial y cáncer de ovario (60 y 24%, respectivamente). Algunos estudios sugieren que, mujeres portadoras de una mutación en el gen MLH1, presentarían una alta susceptibilidad a padecer cáncer de mama. Sin embargo, no existe suficiente evidencia que corrobore dicha hipótesis. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, los genes MMR han sido clasificados como de alto riesgo y penetrancia alta al cáncer colorrectal, y penetrancia moderada al cáncer de ovario.

EPCAM

Localizado en el cromosoma 2p21. Formalmente denominado TACSTD1, codifica para un antígeno glicosilado asociado a carcinoma que, en tejido tumoral, se distribuye de manera homogénea en la membrana celular. A través de la liberación de su dominio intracelular, es capaz de transmitir señales del exterior de la célula al núcleo, interactuando con proteínas intracelulares y formando así un complejo que regula la actividad de genes implicados en el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la migración celular. La expresión normal de EPCAM varía entre los distintos tejidos, con altos niveles de expresión en células madre colorrectales. Esto último, explica la susceptibilidad de individuos que poseen deleciones de dicho gen a desarrollar cáncer colorrectal. Asimismo, recientemente se ha reportado que, deleciones que incluyen la región 3’ de EPCAM y la señal de terminación del mismo, provocan el silenciamiento del gen MSH2 por hipermetilación de su promotor. Este tipo de deleciones, son causantes de entre el 1 y el 2.8% de los casos de Síndrome de Lynch. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, EPCAM ha sido clasificado como un gen de alto riesgo y penetrancia alta al cáncer colorrectal hereditario.

NBN

Localizado en el cromosoma 8q21.3. Codifica para la proteína nibrina (NBS1), la cual forma parte del complejo de reparación de ADN doble cadena MRE11/RAD50, implicado en la activación de puntos de control del ciclo celular inducidos por rupturas doble cadena del ADN. Mutaciones en este gen se asocian al Síndrome de Nijmegen, de herencia autosómica recesiva, y asociado a una alta predisposición al desarrollo de cáncer. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, el gen NBN ha sido clasificado como de alto riesgo y penetrancia moderada al cáncer de mama hereditario. Recientemente, se ha reportado que mujeres con mutaciones heterocigotas en NBN, presentan un mayor riesgo a desarrollar cáncer de mama. Asimismo, se sugiere que tanto variantes polimórficas como patogénicas en dicho gen, incrementan la susceptibilidad a padecer dicha patología.

NF1

Localizado en el cromosoma 17q11.2. Es un gen supresor de tumor, que codifica para la proteína neurofibromina, la cual actúa principalmente a través de la desregulación del oncogen ras. Mutaciones en este gen se asocian a la Neurofibromatosis tipo 1, definida como un trastorno genético de herencia autosómica dominante, de alta penetrancia y variabilidad en su expresión. Se ha reportado que individuos portadores de una mutación en el gen NF1, presentan un riesgo cuatro veces mayor de padecer cáncer, comparado con la población normal. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, dicho gen ha sido clasificado como de alto riesgo y penetrancia moderada al cáncer de mama. Particularmente, estudios recientes establecen una asociación significativa entre mutaciones en dicho gen y la probabilidad de desarrollar cáncer de mama, principalmente en mujeres menores a 40 años. Asimismo, NF1 ha sido asociado con una menor tasa de supervivencia en pacientes con cáncer de mama, en comparación con aquellos no portadores.

RAD51C y RAD51D

Localizado en el cromosoma 17q22, RAD51C es un componente integral de la vía FA/BRCA y cumple un rol preponderante en la reparación del ADN doble cadena a través de recombinación homóloga. RAD51D se localiza en el cromosoma 17q12, y también participa del mecanismo de reparación de ADN doble cadena. Dicha proteína, forma un complejo con RAD51C, RAD51B y XXRC2, el cual se une al ADN simple cadena y juega un papel importante en la respuesta al daño al ADN.  Diversos estudios de caso-control publicados en los últimos años, demostraron una fuerte asociación entre los genes RAD51C / RAD51D y un alto riesgo a desarrollar cáncer de ovario. Mutaciones heterocigotas en el gen RAD51C han sido identificadas en familias con antecedentes de cáncer de mama / ovario. Asimismo, RAD51D surge principalmente como un gen de susceptibilidad al cáncer de ovario. Actualmente, se han reportado ocho mutaciones de truncamiento en dicho gen, asociadas con un alto riesgo de cáncer de ovario. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, ambos genes han sido clasificados como de alto riesgo y penetrancia alta al cáncer de ovario, no siendo suficiente aún la evidencia vinculada al riesgo de cáncer de mama.

STK11

Localizado en el cromosoma 19p13.3. Codifica para la proteína serina-treonina quinasa 11, y es considerado un gen supresor de tumor. Dicha proteína controla la actividad de los miembros de la familia AMPK (AMP-activated protein kinase), participando de esta forma en diversos procesos asociados al metabolismo celular, polaridad celular, apoptosis y respuesta al daño al ADN. Asimismo, STK11 es un regulador negativo de la vía de mTOR. Mutaciones germinales en este gen, son la principal causa del síndrome de Peutz-Jeghers (PJS), definido como un trastorno de herencia autosómica recesiva. Individuos afectados por este síndrome, presentan un riesgo elevado a desarrollar cáncer colorrectal, cáncer gastrointestinales, cáncer de mama y cáncer de ovario. Se han observado mutaciones en el gen STK11 en aproximadamente el 70-80% de los pacientes con PJS. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, dicho gen ha sido clasificado como un gen de alto riesgo y penetrancia moderada al cáncer de mama y cáncer de ovario no epitelial.

Localizado en el cromosoma 10q22.3, BMPR1A codifica para un receptor transmembrana serina/treonina kinasa de tipo I, perteneciente a la superfamilia de TGF-β. Es el encargado de mediar la señalización intracelular de BMP (Bone Morphogenic Protein) a través de SMAD4. Este último, se localiza en el cromosoma 18q21.1, y codifica para un mediador citoplasmático crítico en la vía de señalización de TGF-β. Mutaciones germinales en estos genes se asocian al Síndrome de Poliposis Juvenil (SPJ), con una incidencia de entre un 50 y un 60%. Ésta es una condición autosómica dominante asociada a un alto riesgo a desarrollar cáncer colorrectal (21% en individuos menores a 34 años y 68% en individuos de 60 años) y, en menor medida, a desarrollar cáncer de páncreas, intestino delgado y estómago. Se han descripto alrededor de 60 variantes patogénicas para SMAD4 y BMPR1A, con un porcentaje asociado a grandes deleciones de entre 4 y 6%. Estudios in vitro han demostrado que mutaciones puntuales patogénicas en BMPR1A, dan lugar a una proteína incapaz de transportarse a la membrana celular; mientras que variantes patogénicas de truncamiento en SMAD4, provocan una diminución en los niveles de señalización de BMP. La desregulación de la vía de TGF-β, y la proliferación celular desmedida en consecuencia, explican la aparición de pólipos y la susceptibilidad de estos pacientes a padecer cáncer. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, ambos genes han sido clasificados como de alto riesgo y penetrancia alta al cáncer colorrectal hereditario.

CDKN2A

Localizado en el cromosoma 9p21.3. Es un gen supresor de tumor, el cual codifica para dos proteínas con funciones diferentes: p16 y p14ARF. p16 actúa como punto de control (chekpoint) de la fase G1/S del ciclo celular, inhibiendo a las quinasas CDK4 y CDK6 e impidiendo la fosforilación de la proteína RB1. p14ARF (producto de marco alternativo de lectura para el locus CDKN2A) se encuentra implicada en la regulación del ciclo celular y la apoptosis mediada por p53, bloqueando de esta manera la transformación de melanocitos en células malignas. Mutaciones en la línea germinal de CDKN2A, en el contexto del Síndrome de Melanoma familiar con Lunares Atípicos Múltiples (FAMMM), se asocian a un mayor riesgo a desarrollar tanto melanoma como cáncer de páncreas. No obstante, la prevalencia y penetrancia de dichas mutaciones varían considerablemente en función del contexto familiar y geográfico. Se ha reportado recientemente que el 38% de familias con melanoma múltiple, presentan mutaciones en CDKN2A, si bien la frecuencia varía significativamente con la geografía. Respecto a la incidencia de cáncer de páncreas en familias que presentan mutaciones en CDKN2A, ésta varía de 11 a 60%, dependiendo de la mutación implicada. Si bien menos frecuentes, se han descripto mutaciones del gen CDK4 (localizado en el cromosoma 12q14.1) en familias afectadas con síndrome de FAMMM, las cuales afectan la interacción con p16. Dado que, tanto mutaciones en el gen CDKN2A como en CDK4 desencadenan el mismo tipo de eventos (aumentan la fosforilación de RB1), no es extraño que ambos fenotipos se superpongan de manera significativa.

APC

Localizado en el cromosoma 5q22.2, codifica para un gen supresor de tumor, el cual actúa como antagonista en la vía de señalización de Wnt. Asimismo, está involucrado en procesos celulares tales como migración y adhesión, activación transcripcional y apoptosis. Mutaciones germinales heterocigotas en el gen APC dan lugar a una patología pre-maligna, de herencia autosómica dominante, denominada Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP), asociada principalmente al desarrollo de cáncer colorrectal. La mayor parte de las mutaciones en el gen APC ligadas a FAP, son patogénicas y se localizan en el exón 15. Aquellas que se heredan con mayor frecuencia, se encuentran en los codones 1061 y 1309, y generan un corrimiento de marco de lectura a nivel de la  proteína. Si bien FAP es responsable de menos del 1% de los tumores colorrectales, el riesgo de vida de cáncer colorrectal en pacientes con FAP es extremadamente alta, rondando el 100% a los 60 años de edad. Un estudio que involucró a más de 7000 individuos demostró que, la prevalencia de una mutación patogénica en APC, se incrementa con el número de adenomas presente, siendo del 80% en pacientes con más de 1000 adenomas, 56% entre 100 y 999 adenomas, 10% entre 20 y 99 adenomas y 5% entre 10 y 19 adenomas. Por otro lado, FAP se encuentra asociada a un alto riesgo de desarrollar otros tipos de cáncer, tales como cáncer duodenal, hepatoblastoma y cáncer de tiroides. De acuerdo con las guías diagnósticas de la NCCN, APC ha sido clasificado como de alto riesgo al cáncer colorrectal hereditario.

MUTYH

Localizado en el cromosoma 1p34.1, tanto a nivel nuclear como mitocondrial, codifica para una DNA glicosilasa involucrada en la reparación de una de las formas más frecuentes y estables de daño oxidativo: oxidación de una guanina a 8-oxo-7,8-dihidro-2’-deoxiguanosina (8-oxoG). De esta forma, se postula que, dicha proteína, cumple un rol preponderante en la señalización de la apoptosis. Mutaciones germinales bialélicas en el gen MUTYH, dan lugar a un síndrome de herencia autosómica recesiva denominado Poliposis Asociada a MUTYH (MAP). Individuos portadores de dicha patología, presentan una alta predisposición a desarrollar poliposis adenomatosa atenuada, así como cáncer colorrectal. Se ha reportado que entre el 60 y el 70% de los pacientes con MAP, recibieron diagnóstico de cáncer colorrectal a una edad promedio de 47 años, siendo la penetrancia de este tipo de tumor del 100% a la edad de 65 años. Por otro lado, los resultados reportados, respecto al riesgo de portadores de mutaciones monoalélicas en el gen MUTYH a desarrollar cáncer colorrectal son contradictorios. No obstante aquellos estudios que involucraron un mayor número de pacientes, demostraron un incremento en el riesgo a desarrollar este tipo de tumor. Por lo tanto, las guías de la NCCN también recomienda el monitoreo de estos pacientes.

La mayor parte de las mutaciones patogénicas descriptas para el gen MUTYH, son del tipo sin sentido (missense), dando lugar a una glicosilasa no funcional o de baja actividad. Las más frecuentemente reportadas en individuos de origen caucásico son la Y165C (Tyr165Cys) y la G382D (Gly382Asp). Se estima que entre el 1 y el 2% de la población general presenta mutaciones monoalélicas en el gen MUTYH, las cuales son clasificadas por las guías diagnósticas de la NCCN como de riesgo moderado. Con respecto a las mutaciones bialélicas en dicho gen, éstas fueron diagnosticadas en menos del 1% de la población con cáncer colorrectal, siendo clasificadas por la NCCN como de alto riesgo.